統(tǒng)優(yōu)66.66氫氧機(jī)33.33氫氧機(jī)生產(chǎn)批發(fā)廠家統(tǒng)優(yōu)1000毫升氫氧機(jī)
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      氫分子對(duì)糖尿病的作用研究進(jìn)展
      上海預(yù)防醫(yī)學(xué)2021年7月第33卷第7期作者單位:上海中醫(yī)藥大學(xué)公共健康學(xué)院

       【項(xiàng)目】 上海市第四輪公共衛(wèi)生三年行動(dòng)計(jì)劃健康教育與促進(jìn)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目 （15GWZK1002）



      糖尿病及其并發(fā)癥對(duì)于現(xiàn)代人類健康的威脅已不容忽視，為糖尿病及其并發(fā)癥的防治尋求更有效的手段顯得刻不容緩。從目前糖尿病及其并發(fā)癥的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激是其發(fā)展的重要機(jī)制之一，兩者間存在密切聯(lián)系，因而糖尿病的抗氧化治療逐漸成為新的研究方向。近10年來(lái)新興的氫分子醫(yī)學(xué)，正是以氫分子選擇性抗氧化用為核心展開各項(xiàng)基礎(chǔ)和臨床研究。

      上海中醫(yī)藥大學(xué)公共健康學(xué)院莫若徽，施榕在上海預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表了題為《氫分子對(duì)糖尿病的作用研究進(jìn)展》的綜述，從氫分子在糖尿病領(lǐng)域的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究和臨床試驗(yàn)研究?jī)煞矫孢M(jìn)行綜述，為氫分子對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥作用的進(jìn)一步研究提供思路和借鑒。


       1   糖尿病的氧化應(yīng)激機(jī)制氧化應(yīng)激是指活性氧和活性氮的產(chǎn)生與機(jī)體內(nèi)抗氧化防御系統(tǒng)的清除之間出現(xiàn)失衡，導(dǎo)致活性氧和活性氮產(chǎn)生過(guò)多，造成機(jī)體組織細(xì)胞及蛋白、核酸等生物大分子發(fā)生損傷。當(dāng)機(jī)體由于各種原因出現(xiàn)高密度脂蛋白失調(diào)、糖氧化、脂毒性、抗氧化系統(tǒng)功能下調(diào)和氮氧化物活化等情況，便會(huì)產(chǎn)生大量氧自由基，其進(jìn)一步產(chǎn)生大量活性氧和活性氮。氧化應(yīng)激反應(yīng)一方面通過(guò)改變細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的水平，誘導(dǎo)細(xì)胞周期抑制因子如 p16 和 p27 的激活，影響胰島β細(xì)胞的細(xì)胞周期機(jī)制而導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生；另一方面通過(guò)誘發(fā)胰島素抵抗而導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。當(dāng)糖尿病形成后，高血糖癥和糖毒性繼續(xù)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致進(jìn)一步的損傷，使病情惡化甚至發(fā)生各種并發(fā)癥。血糖的異常升高導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)出現(xiàn)各種代謝紊亂，激活多元醇通路、晚期糖基化終末產(chǎn)物積累、蛋白激酶 C 途徑、己糖胺途徑 4 種經(jīng)典途徑增加機(jī)體內(nèi)活性氧和活性氮含量，從而誘導(dǎo)DNA損傷標(biāo)記物、脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物、 蛋白質(zhì)的氧化產(chǎn)物的水平增加，還降低抗氧化酶的活性。另外有研究發(fā)現(xiàn)血糖異常所引發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng)往往不會(huì)隨著血糖的下降而減輕，而是出現(xiàn)一種被稱為“高血糖記憶”的現(xiàn)象：細(xì)胞內(nèi)過(guò)多的活性氧會(huì)導(dǎo)致缺血引起的血管生成缺陷，激活多種促炎癥途徑，并引起長(zhǎng)期的表觀遺傳變化，從而驅(qū)動(dòng)血糖正�；蟮拇傺谆虻某掷m(xù)表達(dá)。一般而言，糖尿病與衰老、炎癥、氧化應(yīng)激之間的關(guān)系都是正相關(guān)的，并且對(duì)彼此產(chǎn)生重大影響。如此看來(lái)，對(duì)于糖尿病的防治，除了要積極應(yīng)對(duì)血糖異常 升高以外，還需重視可能存在的持續(xù)性的氧化損傷。而繼續(xù)深入研究氧化應(yīng)激在糖尿病發(fā)病機(jī)制中的作用不僅可以更全面地揭示糖尿病的發(fā)病機(jī)制，同時(shí)還可以為糖尿病的預(yù)防和治療提供理論依據(jù)。目前已有通過(guò)抗氧化應(yīng)激來(lái)治療糖尿病的研究，如維生素D 、抗氧化補(bǔ)充劑 、新瓊脂寡糖 、姜黃等用于糖尿病治療的效果研究。
       2   氫分子醫(yī)學(xué)的特點(diǎn)氫是自然界結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單的元素，也是構(gòu)成生物體的基本元素之一。氫分子是單質(zhì)形式，是一種無(wú)色、無(wú)味、無(wú)臭，且具有一定還原性的氣體分子。長(zhǎng)久以來(lái)，人們一直認(rèn)為H2是一種性質(zhì)不活潑的生理性惰性氣體。直至2007 年，H2具有選擇性清除羥基和過(guò)氧亞硝基陰離子而不影響其他具有生理功能的活性氧物質(zhì)的作用被提出。從此，H2的生物學(xué)意義和臨床意義日益引起人們的關(guān)注。目前的生命科學(xué)研究已闡明，H2作為一種選擇性抗氧化劑，具有如下特點(diǎn)：良好的生物安全性；分子量極小而可以自由穿透生物膜，分布于體內(nèi)多個(gè)組織器官；選擇性抗氧化作用而不干擾人體正常的氧化代謝及相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程等。基于以上特點(diǎn)，目前的研究支持H2應(yīng)用于多類疾病問題， 包括心血管疾病 、神經(jīng)系統(tǒng)疾病 、消化系統(tǒng)疾病 、呼吸系統(tǒng)疾病 、癌癥 、缺血再灌注損傷 、劇烈運(yùn)動(dòng)引起的急性氧化應(yīng)激 、噪聲引起的聽力損失 、霧霾暴露的肺損傷等。如此看來(lái)，H2的物理性質(zhì)及化學(xué)性質(zhì)使其生物活性對(duì)于生命活動(dòng)的作用不容小覷。H2有望成為一種具有極大潛力的臨床預(yù)防和治療手段。
       3   氫分子對(duì)糖尿病作用的基礎(chǔ)研究
      1．氫分子對(duì)糖尿病血糖控制的作用氫分子能有效控制血糖。Wang等的研究發(fā)現(xiàn)，H2飽和鹽水能有效提高胰島素敏感性和降低血糖、血脂，其治療效果優(yōu)于吡格列酮。Zhang等通過(guò)皮下注射H2的給藥途徑也發(fā)現(xiàn)，H2處理可顯著改善糖尿病小鼠的葡萄糖耐量和胰島素敏感性，改善糖尿病小鼠的高血糖癥。Wang等推測(cè)通過(guò)減少氧化應(yīng)激和增強(qiáng)抗氧化系統(tǒng)來(lái)改善胰島素抵抗并減輕糖尿病癥狀。Kamimura等發(fā)現(xiàn)H2在糖原溶液的溶解量明顯?在葡萄糖溶液或水溶液中高一些，推測(cè) H2可以與糖原一起在肝臟中累積和保留，并可以伴隨糖原的消耗而釋放，從某種程度上解釋了H2進(jìn)入體內(nèi)的量少且暴露時(shí)間短卻能發(fā)揮有效作用的原因。Shirahata 等發(fā)現(xiàn)電化學(xué)還原水中H2和Pt納米顆�？杉せ钇咸烟菙z取信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑并刺激L6肌管的葡萄糖攝入，從而顯著改善肥胖胰島素抵抗2型糖尿病小鼠的空腹血糖水平及其糖耐受能力。但也有結(jié)果不同的研究報(bào)道。Amitani 等通過(guò)3種類型的糖尿病小鼠（STZ誘導(dǎo)的1型糖尿病小鼠、高脂飲食誘導(dǎo)的2型糖尿病小鼠、遺傳性糖尿病 db/db小鼠）研究H2在葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)中的作用，發(fā)現(xiàn)H2 可以顯著增加骨骼肌膜 Glut4 的表達(dá)，并改善鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的 1 型糖尿病小鼠的血糖控制。但是長(zhǎng)期口服H2對(duì)肥胖和非胰島素依賴性 2 型糖尿病小鼠模型的影響很小。Wu等發(fā)現(xiàn)富H2水處理可以減弱 STZ 誘導(dǎo)的糖尿病小鼠的心臟功能障 礙，但未能改善糖尿病小鼠的胰島素敏感性和降低其血糖水平，推測(cè)H2對(duì)1型糖尿病性心肌病的有益作用可能與血糖控制無(wú)關(guān)。
      2．氫分子對(duì)糖尿病并發(fā)癥的作用視網(wǎng)膜病變是糖尿病嚴(yán)重的微血管病并發(fā)癥之一，也是致盲的主要原因之一。有研究表明，H2 對(duì)視網(wǎng)膜病變有一定的抗氧化作用。H2可以減少糖尿病大鼠視網(wǎng)膜細(xì)胞凋亡和血管通透性，并且顯著抑制由糖尿病視網(wǎng)膜病變引起的視網(wǎng)膜實(shí)質(zhì)增厚；另一方面可以降低糖尿病大鼠視網(wǎng)膜的氧化應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)與糖尿病相關(guān)的血-視網(wǎng)膜屏障；降低視網(wǎng)膜新生血管的發(fā)生，降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的mRNA 轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)表達(dá)。而劉國(guó)丹等通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，推測(cè)H2通過(guò)對(duì)Myd88介導(dǎo) 的TLR4炎癥信號(hào)通路的調(diào)節(jié)及通路中部分miRNA 的調(diào)節(jié)，實(shí)現(xiàn)對(duì)視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥損傷的保護(hù)作用。神經(jīng)病變是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一， 病變可累神經(jīng)及周圍神經(jīng)，以后者多見，往往嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和身心健康。有研究發(fā)現(xiàn)H2可以通過(guò)多種途徑發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，從而改善痛敏癥狀和神經(jīng)功能，其可能機(jī)制包括抑制外周神經(jīng)元NF-κB信號(hào)通路 、激活外周神經(jīng)Nrf2/ARE通 道等。另外還發(fā)現(xiàn)，H2可抑制高糖處理的大鼠施萬(wàn)細(xì)胞的多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1 依賴性細(xì)胞死亡。針對(duì)其他糖尿病相關(guān)病變，目前的文獻(xiàn)報(bào)道較少。關(guān)于H2對(duì)糖尿病引起的骨質(zhì)疏松的作用，富H2鹽水則起到保留糖尿病大鼠骨量并降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的作用。而關(guān)于糖尿病創(chuàng)面愈合、糖尿病心血管病變、糖尿病心肌缺血再灌注損傷、糖尿病勃起功能障礙、糖尿病腎病的研究，均從抗氧化應(yīng)激和抗凋亡的角度闡明H2對(duì)糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的作用。



      3．氫分子對(duì)糖尿病作用的人群研究目前有關(guān)H2對(duì)糖尿病相關(guān)作用的人體試驗(yàn)研究還較少。2008 年 Kajiyama 等進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的交叉試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)富H2水的攝入可對(duì)2型糖尿病患者和葡萄糖耐量受損患者的脂代謝和糖代謝起到改善作用，并推測(cè)富H2水對(duì)葡萄糖耐量受損者轉(zhuǎn)變?yōu)?型糖尿病有預(yù)防作用。該試驗(yàn)雖然樣本量偏少，但通過(guò)巧妙的研究設(shè)計(jì)，從人體層面揭示了H2在糖尿病相關(guān)領(lǐng)域的作用影響，是挖掘氫分子醫(yī)學(xué)在糖尿病領(lǐng)域的臨床應(yīng)用價(jià)值的重要一步。2018 年周曉等探究 H2對(duì) 2 型糖尿病患者氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)的作用及影響，發(fā)現(xiàn)在干預(yù)后，患者血清中氧化物水平低于干預(yù)前，而抗氧化物活性高于干預(yù)前，可推測(cè)H2降低了2型糖尿病患者體內(nèi)的氧化水平，減輕氧化損傷；同時(shí)發(fā)現(xiàn) H2的作用效果與干預(yù)前的糖化血紅蛋白和低密度脂蛋白水平有一定的相關(guān)性。2019 年 Ogawa 等通過(guò)多中心的隨機(jī)雙盲對(duì)照的臨床試驗(yàn)，探討電解富H2 水對(duì)2型糖尿病的作用，發(fā)現(xiàn)對(duì)于相關(guān)指標(biāo)參數(shù)超出參考范圍的受試者，電解富H2水干預(yù)可以改善其胰島素抵抗和氧化應(yīng)激狀態(tài)，而對(duì)于相關(guān)指標(biāo)參數(shù)處于正常范圍的受試者，電解富H2水的改善作用不明顯。如此亦可發(fā)現(xiàn)H2對(duì)機(jī)體的調(diào)控作用是選擇性的，選擇性調(diào)控對(duì)于健康狀態(tài)或亞健康狀態(tài)可以起預(yù)防的作用，對(duì)于疾病狀態(tài)則可以發(fā)揮治療作用。
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